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            • 產品名稱: 異煙肼片(0.1g)一致性評價
            • 上架時間: 2019-11-15
            • 瀏覽次數: 469

            核準日期:20070131

            修改日期:20101001

            修改日期:20151201

            修改日期:20170531

            修改日期:20190321

            修改日期:20190712

            修改日期:2019年12月18日 

            修改日期:2020年04月13日

            修改日期:2020年12月24日

            異煙肼片說明書

                請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用

                警告:已有使用異煙肼治療導致嚴重甚至致命藥物性肝損傷的報道,甚至可能在治療結束后數月發生。每日飲酒會增加異煙肼導致藥物性肝損傷的風險,目前尚無異煙肼導致藥物性肝損傷死亡率的準確數據。因此,應對服用異煙肼的患者密切監測并進行每月隨訪。

                藥物性肝損傷通常在異煙肼治療前3個月發生。在持續用藥的情況下,酶的水平通常會恢復到正常水平,但某些患者會出現進行性肝功能損傷。藥物性肝損傷的高危因素為:每日飲酒、慢性肝臟疾病和注射毒品。最近的一項研究表明,女性患者服用異煙肼,罹患致死性肝損傷的風險增加;分娩后婦女罹患藥物性肝損傷的危險性也可能升高。故應針對上述人群進行更為密切的監測,例如增加實驗室檢測的次數。如果肝功能指標異常值超過正常值上限的3~5倍,應考慮停用異煙肼。肝功能檢查不能代替每月定期的臨床評估,否則不能按時評估治療期間的不良反應。應指導患者立即報告與肝損傷或其他不良反應相關的體征或癥狀,包括以下任一種情況:不明原因的厭食、惡心、嘔吐、深色尿、黃疸、皮疹、持續的手足感覺異常、持續疲勞、乏力或持續3天以上的發熱和/或腹部壓痛,尤其是右上腹部不適時。如果患者出現上述癥狀或檢測結果提示肝功能損傷,應立即停用異煙肼,研究提示此類情況下繼續使用藥物會造成更為嚴重的肝損傷。

                肺結核患者發生異煙肼相關性肝損傷時,可使用其他抗結核藥物替代治療。如需重新使用異煙肼,應在癥狀消失和實驗室異?;謴驼V蠓侥苤匦率褂?。當患者重新使用異煙肼治療時,起始劑量應盡可能小,隨后逐漸增加劑量,如果有任何肝臟疾病復發跡象,應立即停藥。

                急性肝病的患者應推遲預防性治療的時間。

            藥品名稱
            通用名:異煙肼片
            英文名稱:Isoniazid Tablets
            漢語拼音:Yiyanjing Pian

            成份
            本品主要成份為異煙肼。

            化學名稱:4-吡啶甲酰肼

            化學結構式:

             
             

             

             

             

             

             

             

             

             

            分子式:C6H7N3O

            分子量:137.14

            性狀】本品為白色或類白色片。

            適應癥

            為保證本品和其他抗菌藥物的有效性,減少耐藥發生,可根據痰菌培養和藥敏結果,更改或者調整抗菌藥物治療方案。如果缺乏這種數據,則根據當地流行病學和藥敏經驗結果給予治療。

            1、本品與其他抗結核藥物聯合,適用于對異煙肼敏感的各型結核病治療。

            2、本品可用于結核病的預防,具體見以下情況(括號內為結核桿菌皮膚測試(PPD)標準)

            人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者(≥5mm)以及疑為HIV感染者(尚不確定感染了HIV但高度懷疑)。HIV感染者預防性治療應至少持續治療12個月。

            與新近確診為傳染性結核病的患者有密切接觸的人員(≥10mm)。

            近期PPD轉陽或進展的患者:結核菌素皮膚試驗結果(2年內增加≥10~15mm)。所有年齡小于5歲且皮膚測試結果> 10mm的嬰幼兒都包括在內。

            患者(≥10mm)胸部X光片異常,提示肺部可能存在已愈合的由結核桿菌導致的纖維化病變。肺結核纖維化愈合或矽肺病的患者可考慮行預防性治療,使用異煙肼治療12個月或異煙肼和利福平聯合治療4個月。

            HIV陰性(>10mm)的靜脈注射吸毒者。

            結核病發病高風險人群(≥10mm):矽肺、糖尿病、長期使用腎上腺皮質激素治療、免疫抑制治療、部分血液和網狀內皮組織疾病如白血病或何杰金氏病、晚期腎臟疾病、體重驟降或慢性營養不良有關的臨床狀況(包括:腸道搭橋手術治療肥胖、胃切除術后狀態(有或沒有體重減輕)、慢性消化性潰瘍疾病、慢性吸收不良綜合征,以及口咽或上消化道癌變導致的營養攝入障礙)。上述人群可考慮行預防性治療,使用異煙肼治療12個月或異煙肼和利福平聯合治療4個月。

            3、根據國內臨床經驗,本品與其他抗結核藥物聯合,也可用于其他分枝桿菌感染,但目前尚無充足的臨床研究數據支持。

            規格 0.1g 
            用法用量

            1、結核病的治療

            異煙肼應與其他有效的抗結核藥物聯合使用。對所有新近診斷為結核病的患者,應進行藥物敏感性試驗。如果結核桿菌已對本品耐藥,則應換用敏感藥物治療。

            常用口服劑量(取決于治療目的)

            成人

            每日頓服5mg/kg,最大日劑量為300mg/天;

            或每周服藥兩次或三次,每次15mg/kg,最大劑量900mg/天。

            兒童

            每日頓服10mg/kg15mg/kg,最大日劑量為300mg/天;

            或每周服藥兩次或三次,每次20mg/kg40mg/kg,最大劑量為900mg/天。

            未感染HIV的肺結核患者

            兒童和成人結核病有以下三種初期的治療方案可供選擇:

            備選方案1:每日聯用異煙肼、利福平和吡嗪酰胺維持治療8周,然后每日或每周23次聯合使用異煙肼和利福平維持治療16周。初始治療方案應聯合乙胺丁醇或鏈霉素,直到證實患者對異煙肼和利福平敏感。如果社區中異煙肼耐藥結核分枝桿菌的相對流行率小于或等于4%,可選擇性增加第四種藥物。

            備選方案2:每日聯用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和鏈霉素或乙胺丁醇維持治療2周,之后將服藥頻率調整為每周2次維持治療6周,最后聯用異煙肼和利福平每周給藥2次維持治療16周。

            備選方案3:聯用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇或鏈霉素維持治療6個月,每周給藥三次。

            所有治療方案均推薦使用直接面視下督導治療(詳見DOT)。

            上述治療方案僅適用于對標準抗結核藥物敏感的結核病。不建議乙胺丁醇用于無法監測視力變化的兒童。

            感染HIV的肺結核患者

            免疫功能受損時,結核病患者的抗結核療效可能不及免疫功能正常者,因此,此類患者的抗結核治療方案應個體化。此類患者可能藥物吸收不佳,需要監測血藥濃度,特別是晚期HIV患者,以防止耐多藥結核病(MDR-TB)的出現。

            肺外結核患者

            肺結核治療的基本原則也適用于肺外結核病。粟粒型肺結核、骨/關節結核和結核性腦膜炎應接受至少12個月的治療。

            肺外結核主要根據臨床和影像學結果對療效進行評價。

            與肺結核相比,肺外結核病往往需要運用手術和皮質激素等方法輔助治療。如手術活檢明確診斷,手術剝除增厚的心包膜,解除相關的脊髓壓迫等。研究表明,皮質類固醇的早期應用有助于預防結核性心包炎發展為縮窄性心包炎、減少結核性腦膜炎各階段的神經系統后遺癥。

            結核病合并妊娠的患者

            妊娠患者的治療方案必須調整,建議咨詢結核病專家,在妊娠的不同階段制定相應治療方案。

            耐多藥結核病(MDR-TB)患者的治療

            耐多藥結核病患者(即至少對異煙肼和利福平有耐藥性)治療困難。必須根據藥物敏感性試驗結果實施個體化治療。在這種情況下,建議咨詢結核病專家制定治療方案。

            直接面視下督導治療(DOT)

            耐藥結核病產生的主要原因是患者不遵醫囑。使用DOT可以確?;颊邔λ幬镏委煹囊缽男?。DOT是由醫護人員或其他負責人觀察患者服用抗結核藥物。DOT可用于各種治療方案,建議所有患者使用。2、結核病的預防治療

            使用異煙肼預防性治療之前,必須排除結核菌陽性或通過胸部影像學檢查排除活動性肺結核。如果懷疑有肺外結核,應先進行適當的評估。

            30kg以上的成人:每日頓服300mg。

            嬰兒和兒童:每日頓服10mg/kg(最大日劑量300mg)。在不能確保每日預防性治療依從性的情況下,建議使用DOT方式,每周服藥2次,每次2030mg/kg(最高劑量900mg)。

            由于過早停止治療后復發率會更高,因此足療程服用異煙肼是治療方案的重要組成部分。在治療過程中出現耐藥菌時,可能需要更改治療方案。

            推薦營養不良和有神經病變風險的患者(如酗酒者和糖尿病患者)同時服用維生素B6。

            不良反應

            最常見的不良反應為神經系統反應和肝臟功能損傷。

            神經系統:最常見的反應為周圍神經系統病變。該不良反應的發生率與劑量有關,最多見于營養不良和有神經病變風險患者(例如酗酒及糖尿病患者),常見的早期反應為手足感覺異常,慢乙?;?/span>的發病率較高。常規劑量下少見的神經毒副作用包括:抽搐、中毒性腦病、視神經炎、視神經萎縮、記憶障礙和中毒性精神病。

            肝臟系統:血清轉氨酶升高、血清膽紅素升高、黃疸、偶有嚴重肝功能損傷甚至致死性肝炎。肝炎常見的前驅癥狀有厭食、惡心、嘔吐、疲勞、不適和乏力。10%20%服用異煙肼的患者出現一過性的輕度血清轉氨酶水平升高,這種異常通常出現在治療的前13個月,但也可能在治療過程中隨時發生。在大多數情況下,肝酶水平會恢復至正常,因此,通常在輕度血清轉氨酶升高時不需停藥。但在某些情況下,肝臟損傷會進行性發展。如果AST值超過正常值上限的35倍時,強烈建議停藥。肝損傷的發生率隨著年齡增加。

            胃腸道反應:惡心、嘔吐、上腹疼痛和胰腺炎。

            血液系統:粒細胞缺乏、溶血、鐵粒幼細胞或再生障礙性貧血、血小板減少和嗜酸性粒細胞增多。

            超敏反應:發熱、皮疹(麻疹、斑丘疹、紫癜或剝脫性皮炎)、淋巴結病和血管炎、中毒性表皮壞死松解癥、伴嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀的藥疹(DRESS)。

            代謝和內分泌系統:維生素B6缺乏、糙皮病、高血糖、代謝性酸中毒和男性乳房發育。

            其他:風濕綜合征系統性紅斑狼瘡樣綜合征。
            禁忌

            本品禁用于對異煙肼有嚴重超敏反應的患者,包括藥物性肝炎;既往有異煙肼相關的肝損傷;對異煙肼產生過嚴重不良反應如藥源性發熱、寒戰、關節炎;任何類型的急性肝病。
            注意事項

            1、一般注意事項

            1)使用本品若出現超敏反應,應立即停藥并評估。如需繼續使用異煙肼,則應在癥狀消失后才能重新使用。當患者重新開始異煙肼治療時,起始給藥劑量應盡可能小,隨后逐漸增加給藥劑量,如果有任何超敏反應復發跡象,應立即停藥。

            2)下述患者使用異煙肼時應密切監護:

            1)   每日飲酒的患者。每日飲酒的患者更易發生異煙肼相關肝損傷。

            2)   慢性活動性肝炎或嚴重腎功能不全患者。

            3)   治療期間,需長期服用其它藥物的患者。

            4)   以往有異煙肼停藥史的患者。

            5)   周圍神經病變或有神經病變風險的患者。

            6)   妊娠。

            7)   注射吸毒者。

            8)   少數女性患者,特別是產后女性。

            9)   HIV陽性者。

            3)異煙肼也可用于其他分枝桿菌感染的治療,需根據菌種鑒定和藥物敏感實驗的結果制定治療方案。

            2、實驗室檢查

            異煙肼在部分特殊人群中藥物性肝損傷的發生率較高,包括每日飲酒、慢性活動性肝炎、注射吸毒和少數女性患者,特別是產后女性。以上患者應在治療前及治療過程中定期檢查肝功能。預防性治療期間應每月進行肝功能監測,如有必要可增加監測次數。若轉氨酶水平超出正常值上限35倍,應暫停用本藥品。

            孕婦及哺乳期婦女用藥

            (1)大鼠和家兔在妊娠期經口給予異煙肼時,觀察到胚胎死亡。小鼠、大鼠和家兔的生殖毒性研究顯示異煙肼無致畸作用。目前尚無充分且可靠的妊娠期婦女臨床研究。當妊娠期婦女處于活動性結核感染期時,母親使用異煙肼治療的獲益將會大于帶給胎兒的風險,因此建議使用異煙肼治療。使用異煙肼進行預防性治療時,應充分權衡預防性治療可能的獲益和對胎兒潛在的風險。預防性治療一般應在分娩后開始,以減少胎兒暴露于異煙肼的風險;母乳中異煙肼水平較低,不會給新生兒帶來損害。異煙肼可透過胎盤屏障,因此應密切觀察通過母親暴露于異煙肼的新生兒,是否存在不良反應。

            (2)母乳中少量的異煙肼不會對新生兒產生毒性;因此,服用異煙肼期間仍可繼續母乳喂養。母乳中異煙肼的含量很低,不足以對哺乳期的嬰兒產生預防或治療作用。

            兒童用藥

            嚴格按兒童用法用量使用。

            老年用藥

            老年患者藥物性肝損傷的發生率增高。

            藥物相互作用

            食物異煙肼不應與食物同服。研究表明,異煙肼與食物同服時,其生物利用度顯著降低。接受異煙肼治療的患者應避免食用富含酪胺和組胺的食物。由于異煙肼會輕度抑制單胺氧化酶活性,因此可能會與含酪胺食物(奶酪,紅葡萄酒)發生相互作用。異煙肼也可以抑制二胺氧化酶,患者服藥期間食用富含組胺的食物(例如鰹魚、金槍魚、其他熱帶魚)后易發生組胺中毒癥狀(例如頭痛、出汗、心悸、潮紅和低血壓)。

            飲酒服用異煙肼時每日飲酒,易引起本品誘發的肝臟毒性反應,并加速異煙肼的代謝,因此需調整異煙肼的劑量,并密切觀察肝毒性征象。應勸告患者服藥期間避免飲酒和含酒精的飲料。

            對乙酰氨基酚已有患者服用異煙肼后發生嚴重的對乙酰氨基酚毒性反應的報道。研究發現這種毒性可能是由一種未被發現的異煙肼和對乙酰氨基酚之間的相互作用引起的,并且已經提出了這種相互作用的分子機制。然而,當前研究表明,異煙肼能誘導肝臟中多功能氧化酶P-450IIE1的活性,將對乙酰氨基酚轉化為有毒的代謝物。研究表明,大鼠經異煙肼預處理后,對乙酰氨基酚肝毒性增加。

            卡馬西平異煙肼可抑制抗癲癇藥物的代謝,使其血藥濃度升高。服藥期間應密切監測卡馬西平毒性反應相關的體征和癥狀,根據情況調節卡馬西平劑量。

            苯妥英:異煙肼可導致苯妥英的血藥濃度增加。為了避免苯妥英中毒,應適當調整抗驚厥藥物的劑量。

            丙戊酸鈉最近的一項案例研究表明,與異煙肼合用時,丙戊酸的血藥濃度水平可能會增加。當異煙肼和丙戊酸鈉聯用時應監測丙戊酸的血藥濃度并適當調整丙戊酸鈉的劑量。

            酮康唑抗真菌藥酮康唑等與異煙肼可能存在潛在相互作用。研究表明,當服用異煙肼與利福平5個月后,酮康唑的AUC降低了88%。

            咪康唑異煙肼不宜與咪康唑合用,因可使后者的血藥濃度降低。

            伊曲康唑: 有報道認為異煙肼有肝藥物代謝酶誘導作用,從而促進伊曲康唑的代謝,導致其血藥濃度下降。

            茶堿最近的一項研究表明,合用異煙肼和茶堿可能會導致茶堿的血藥濃度升高,某些情況下,異煙肼的清除率也略有下降。由于茶堿的治療范圍較窄,應密切監測茶堿血藥濃度并適當調整茶堿的劑量。

            含鋁制酸藥含鋁制酸藥可延緩并減少口服異煙肼的吸收,減低血藥濃度,故應避免兩者同時服用,或在口服制酸劑前至少1小時服用異煙肼。

            抗凝血藥抗凝血藥(如香豆素或茚滿二酮衍生物)與異煙肼同時應用時,由于抑制了抗凝藥的酶代謝,使抗凝作用增強。

            抗結核藥異煙肼與環絲氨酸同服時可增加中樞神經系統不良反應(如頭昏或嗜睡),需調整劑量,并密切觀察中樞神經系統毒性征象,尤其對于從事需要靈敏度較高的工作的患者。異煙肼與利福平、乙硫異煙胺等合用時可增加肝毒性的危險性,尤其是已有肝功能損害者或為異煙肼快乙?;?,因此在療程的頭3個月應密切隨訪有無肝毒性征象出現。

            腎上腺皮質激素尤其與潑尼松龍合用時,可增加異煙肼在肝內的代謝及排泄,導致后者血藥濃度降低而影響療效,在快乙?;吒鼮轱@著,應適當調整劑量。

            阿芬太尼與阿芬太尼(alfentanil)合用時,由于異煙肼為肝藥酶抑制劑,可延長阿芬太尼的作用。

            雙硫侖與雙硫侖(disulfiram)合用可增強其中樞神經系統作用,產生眩暈、動作不協調、易激惹和失眠等;與安氟醚合用可增加具有腎毒性的無機氟代謝物的形成。

            藥物過量

            癥狀和體征:服用過量異煙肼后30min3h內出現癥狀。早期癥狀包括惡心、嘔吐、頭暈、言語不清、視力模糊和幻視(包括明亮的色彩和奇怪的圖案)。嚴重過量時,可能會出現呼吸窘迫和中樞神經系統抑制,從恍惚可迅速發展到深度昏迷,伴隨嚴重的難治性癲癇發作。異煙肼中毒后典型的實驗室檢查異常包括:嚴重的代謝性酸中毒、酮尿癥和高血糖。

            治療:超劑量服用異煙肼80mg/kg150mg/kg后如果不經治療或未能及時治療,可導致神經毒性甚至死亡,但大多數患者過量服用本品數小時內接受適當治療愈后良好。

            對于無癥狀的患者活性炭可以減少異煙肼在胃腸道中的吸收。無癥狀患者也應該洗胃。采取上述治療措施時應注意保持患者呼吸順暢。急性攝入>80mg/kg異煙肼的患者應靜脈注射等劑量(g)的維生素B6。如果異煙肼攝入劑量不明確,成人應在3060min內靜脈輸注5g維生素B6,兒童可以靜脈輸注80mg/kg的維生素B6。

            對于有癥狀的患者:治療癲癇發作及減少異煙肼的吸收時,應保證充足的通氣、維持心輸出量和保護氣道。如果已知異煙肼的攝入劑量,首先應緩慢靜脈推注等劑量(g)的維生素B6的治療,時間為35分鐘。如果攝入異煙肼的劑量不詳,則成人靜脈注射5g維生素B6,小兒靜脈注射80mg/kg維生素B6。如果繼續發作,可根據需要重復給予維生素B6。極少數患者需要給予10g以上的維生素B6。維生素B6治療異煙肼中毒時的最大安全劑量尚不清楚。若患者使用維生素B6無效,可使用地西泮;但應慎用苯妥英鈉,因為異煙肼可干擾苯妥英鈉代謝。

            一般情況:采集患者血液樣品,立即進行血氣分析,檢測電解質水平、BUN、血糖等;準備相應血漿的血液及進行血型交叉配血,為可能進行的血液透析作準備。

            代謝性酸中毒的快速控制:異煙肼中毒程度的患者可能會出現通氣不足。在此時給予碳酸氫鈉可引起高碳酸血癥。如果患者呼吸功能不全,必須通過監測血液二氧化碳水平仔細監測通氣情況,并給予機械通氣支持。

            透析:腹膜透析和血液透析都可用于異煙肼過量時的治療。如果能通過維生素B6、地西泮和碳酸氫鈉治療緩解癲癇和酸中毒,則不需要使用腹膜透析和血液透析。

            除及時和反復進行血氣分析監測及實驗室檢查外,還應采取密切的呼吸治療和其他重癥監護措施,以防止缺氧、低血壓、誤吸和肺炎等。

            藥理毒理

            藥理作用

            作用機制

            異煙肼抑制細菌細胞壁的關鍵成分霉菌酸的合成。治療濃度下,異煙肼對處于生長繁殖期的細胞內和細胞外結核分枝桿菌均呈殺菌作用。

            耐藥性

            異煙肼的耐藥性通常是由于katG、inhA、kasAahpC發生基因突變所致。異煙肼單一療法給藥時,結核分枝桿菌很快產生耐藥性。

            微生物檢驗

            兩個標準化的體外藥敏試驗方法可用于檢測異煙肼對結核分枝桿菌的敏感性。瓊脂比例法(CLSI,M24-A2):利用Middlebrook 7H10或者7H11培養基,加入終濃度分別為0.2μg/mL1.0μg/mL異煙肼;結核桿菌以麥氏濁度標準0.51.0稀釋10-210-4倍。通過比較細菌在含有藥物的培養基和對照培養基中生長的量計算MIC99。分枝桿菌在藥物存在下的生長較對照≥1%則表明耐藥。

            放射性肉湯法:采用BACTEC 460儀比較不含藥物的培養基與含有0.2μg/mL1.0μg/mL異煙肼的培養基的生長指數(GI)。該試驗需要嚴格遵守制造商的樣品處理方法和數據解析。

            結核分枝桿菌MIC99≤0.2μg/mL被認為對異煙肼敏感。除非評估同等的藥物濃度,否則不能比較上述兩種方法獲得的敏感性測試結果。

            尚未確定使用BACTEC或比例法對結核分枝桿菌以外的分枝桿菌屬的體外敏感性的臨床相關性。

            毒理研究

            遺傳毒性:異煙肼在未代謝活化的鼠傷寒沙門氏菌(Ames試驗)的TA100TA1535菌株中具有弱致突變性。

            生殖毒性:大鼠和兔在妊娠期經口給予異煙肼可致胚胎死亡。小鼠、大鼠和兔的生殖毒性研究未見異煙肼致畸作用。

            致癌性:異煙肼在多種小鼠品系中可誘導肺部腫瘤。尚未證明異煙肼對人類有致癌作用。(注:已有一例產前暴露于異煙肼的兒童被診斷出間皮瘤,該患者無其它明顯的致癌風險因素)。

            藥代動力學

            本品口服給藥后1-2小時,血藥濃度達到峰值,在6小時內降低到50%或更低。異煙肼易擴散到所有體液(腦脊液,胸水和腹水)、組織、器官和排泄物中(唾液,痰液和糞便),也可通過胎盤屏障,并以與血藥濃度相同的濃度進入乳汁。在24小時內,有50%-70%的異煙肼通過尿液排泄。

            異煙肼主要通過乙?;兔撾禄磻x,乙?;乃俾视苫驔Q定,約50%黑人和白種人為“慢滅活者”,其余為“快滅活者”;大多數愛斯基摩人和東方人為“快滅活者”。

            乙?;什粫@著改變異煙肼的有效性,但慢乙??赡軐е赂叩难幩?,并因此增加毒性反應。

            成人在大劑量服用異煙肼時,有時會出現吡多醇(維生素B6)缺乏,可能是由于它與吡哆醛磷酸鹽對脫氧氨酸酶的競爭結合。

            貯藏】遮光,密封,在干燥處保存。
            包裝】口服固體藥用高密度聚乙烯瓶,100/瓶。   
            有效期】36個月

            執行標準YBH05632019

            批準文號】國藥準字H21022350

            藥品上市許可持有人

            名    稱:沈陽紅旗制藥有限公司

            生產地址:沈陽市渾南新區新絡街6號
            生產企業

            企業名稱:沈陽紅旗制藥有限公司

            生產地址:沈陽市渾南新區新絡街6       

            郵政編碼:110179       

            電話號碼:(02423786260,23786261     

            傳真號碼:(02423786263    

                址:wap.suiyueyl.com

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