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            • 產品名稱: 乙胺吡嗪利福異煙片(Ⅱ)
            • 上架時間: 2019-01-08
            • 瀏覽次數: 743


             

            核準日期:2007年01月18日

            修改日期:2012年08月28日

            修改日期:2015年02月01日

            修改日期:2015年12月01日

            修改日期:2015年12月31日

            修改日期:2017年05月31日


             乙胺吡嗪利福異煙片(Ⅱ)說明書  
            請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用

            藥品名稱

            通用名稱:乙胺吡嗪利福異煙片(Ⅱ)

            商品名稱:怡諾尼康

            英文名稱:Ethambutol Hydrochloride, Pyrazinamide, Rifampicin and Isoniazid Tablets (Ⅱ)

            漢語拼音:Yi’an Biqin Lifu Yiyan Pian (Ⅱ)

            成份

            本品為復方制劑,其組份為:每片含利福平(C43H58N4O12 )0.15g、異煙肼(C6H7N3O)0.075g、吡嗪酰胺(C5H5N3O)0.4g、鹽酸乙胺丁醇(C10H24N2O2·2HCl )0.275g。

            性狀

            本品為薄膜衣片,除去包衣后顯橙紅色至暗紅色。

            適應癥

            適用于肺結核短程療法的最初2個月的強化治療,在此階段必須每日服用。

            規格

            每片含利福平150mg與異煙肼75mg與吡嗪酰胺400mg與鹽酸乙胺丁醇275mg

            用法用量

            口服。體重30~37kg的患者每日2片,體重38~54kg的患者每日3片,體重55~70kg的患者每日4片,體重71kg以上的患者每日5片,飯前1小時頓服。本品不適用于體重30kg以下的患者。

            本品應用于抗結核短程療法的強化治療階段,即療程的起初2個月。根據WHO建議,該階段之后用利福平和異煙肼繼續治療至少4個月。

            如果使用本品初期強化治療被中斷,原因包括患者不愿服藥或出現禁忌,繼續治療,利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇必須單獨服用,因為利福平需要以較低的劑量再次服用。

            或遵醫囑。

            不良反應

            據文獻報道如下:

            出現頻率:常見不良反應:>1/100

                  不常見不良反應:≥1/1,000 和≤1/100

                  罕見不良反應:  ≥1/10,000 和≤1/1,000

                  極罕見不良反應:<1/10,000

            利福平連續和間歇治療過程中的不良反應如下

            血液和淋巴系統失調  罕見:暫時性白細胞減少,嗜酸性粒細胞增多。在少數情況下,間歇治療比連續治療更容易出現血小板減少,血小板減少性紫癜的癥狀。有報道表明,如果                   在出現紫癜以后繼續服用利福平,會出現腦出血并發生死亡。溶血和溶血性貧血。

            內分泌失調       罕見:月經紊亂(極少數情況出現閉經);引發艾迪生癥患者出現危象。

            精神失常        精神錯亂。

            神經系統失調      常見:疲勞、困倦、頭痛、輕度頭痛、眩暈。

                          罕見:共濟失調,肌無力。

            眼部異常         常見:眼紅,并可造成隱形眼鏡永久變色。

                          罕見:視力障礙。嚴重癥狀,例如滲出性的結膜炎。

            胃腸道異常       常見:厭食、惡心、腹痛和胃脹。

                         罕見:嘔吐、腹瀉、糜爛性胃炎及假膜性結腸炎。

            皮膚及皮下組織異常  常見:臉紅、瘙癢、皮疹、蕁麻疹。

                          罕見:嚴重的全身過敏反應,如:剝脫性皮炎、Lyell’s綜合癥、類天皰瘡。

            肝膽異常         常見:無癥狀的肝藥酶增高。

                          罕見:肝炎、黃疸、誘導性卟啉病。

            腎臟和泌尿系統異常  罕見:血尿素氮、尿酸含量增高,急性腎衰引起血紅蛋白尿、血尿及慢性間質性腎炎、腎小球腎炎、腎小管壞死。

            一般不良狀況      常見:體液及分泌物如尿液、唾液、淚液、糞便、痰液及汗液可呈橘紅色。

                          罕見:虛脫,休克,水腫。

            利福平間歇療法或停藥后恢復治療的不良反應

            當患者使用利福平時,不是按每天的常規用藥或暫時中斷給藥后的恢復治療,常見“流感樣綜合癥”發生,可能由于免疫病理反應引起的。表現為發熱、震顫、頭痛、頭暈和肌肉疼痛等。偶可發生血小板減少、紫癜、呼吸困難、哮喘、溶血性貧血、休克和急性腎衰。當利福平暫時停藥恢復治療或利福平給予每周一次劑量(≥25mg/kg)時,這種嚴重的綜合癥可能突然發生,而不出現在進行性的“流感樣綜合癥”中。

            異煙肼的不良反應

            血液和淋巴系統異常   罕見:嗜酸性粒細胞增多、血小板減少、貧血(血溶性貧血,缺鐵性貧血)。

                           非常罕見:粒細胞缺乏。

            內分泌異常         罕見:干擾個別激素的肝臟代謝、導致月經紊亂、男性乳房發育、庫興氏綜合癥、難以控制的糖尿病、高血糖癥、代謝性酸中毒。

            精神異常          罕見:精神失常、過度興奮、欣快、失眠。

            神經系統異常        常見:周圍神經炎(常見于劑量大、營養不良、酗酒、慢乙?;吞悄虿』颊撸┍憩F為手腳麻木、針刺感。

                            罕見:視覺神經損害、抽搐、頭暈、頭痛、病毒性腦炎、大劑量可提高癲癇病患者癲癇發作的頻率。

            胃腸道異常         常見:惡心、嘔吐、上腹部疼痛。

            肝膽異常          常見肝功能障礙(通常血清轉氨酶水平輕度或一過性增高),常見的前驅癥狀是食欲不佳、惡心、嘔吐、疲勞、抑郁和虛弱。

                           罕見:肝炎、重度肝炎。

            一般不良狀況        常見:過敏、藥疹、發熱。

                            罕見:過敏、口干、燒心、尿頻、風濕、全身性紅斑狼瘡癥、糙皮病、血管炎、淋巴結病變、痤瘡。

            吡嗪酰胺的不良反應 

            血液和淋巴系統異常   罕見:血小板減少、缺鐵性貧血、凝血障礙、脾腫大。

            胃腸道異常         常見:惡心、嘔吐、厭食、腹痛。

            肝膽異常          常見:早期治療過程中血清轉氨酶中度或一過性增高,卟啉病。

                           罕見:與劑量有關的嚴重肝中毒、肝腫大、黃疸。

            腎臟和泌尿系統異常   常見:高尿酸血癥(通常無癥狀),痛風。

                           罕見:慢性間質性腎炎,尿潴留。

            一般不良狀況        常見:過敏、輕度關節痛、肌肉痛。

                            罕見:過敏、皮疹、光過敏、蕁麻疹、瘙癢、發熱、痤瘡。

            乙胺丁醇的不良反應

            血液和淋巴系統異常   罕見:血小板減少、白細胞減少。

            精神異常          不常見:幻覺。

            神經系統異常       不常見:頭暈、定向障礙、意識錯亂、頭痛、不適。

                           罕見:外周神經炎(手腳麻木、刺痛、灼痛、虛弱)。

            眼部異常          罕見:劑量依賴性眼球后視神經炎(視物模糊、眼痛、紅綠色盲、失明)。

            胃腸道異常         不常見:腹痛、食欲不振、惡心嘔吐、厭食。

            皮膚及皮下組織異常   不常見:瘙癢、蕁麻疹、皮疹。

            腎臟和泌尿系統異常   不常見:血尿酸增高,引起痛風急性發作(寒戰、關節疼痛、腫脹,尤其是大拇指,踝關節和膝蓋)。

            一般不良狀況        罕見:超敏反應(皮疹、發熱、關節疼痛)、過敏反應。

            禁忌

            1.對利福平、吡嗪酰胺、異煙肼、鹽酸乙胺丁醇或任何輔料過敏者禁用;

            2.肝功能不正常者、膽道梗阻者、3個月以內孕婦、痛風患者、精神病、癲癇病患者、糖尿病有眼底病變者、卟啉癥禁用;

            3. 嚴重腎功能不全患者(肌酐清除率﹤30ml/min)禁用;

            4. 禁忌與伏立康唑和蛋白酶抑制劑聯合使用(詳見【藥物相互作用】)。

            注意事項

            警告

            由于在人群中存在乙?;瘉喰?,所以對具有極快或極慢乙?;芰Φ幕颊邞摲謩e服用四種藥物,從而使異煙肼的劑量易于調整。

            在使用本品時如果發生嚴重的急性過敏反應要立即停用,如:血小板減少,紫癜,溶血性貧血,呼吸困難和類似哮喘的癥狀,休克或腎衰等,在使用利福平治療極個別的病例中也可能出現這些不良反應,當患者出現上述不良反應時則不應該再服用利福平。

            在其它過敏癥狀出現時也應停用,如:發熱或皮膚反應。為安全起見,在治療過程中不應繼續使用或恢復使用利福平。

            在使用本品治療有視力方面缺陷的患者時,應多加注意。建議在開始使用和使用過程中(尤其是使用較高劑量時)應該定期做眼部檢查,包括分辨力,顏色辨別和視野的檢查。應該記錄每位患者在治療期間所作的視力檢查,在臨床治療期間若出現視力疾病應建議患者停止繼續使用。

            注意事項

            本品用藥注意事項和利福平,異煙肼,乙胺丁醇和吡嗪酰胺各藥品使用中的注意事項相同。

            建議患者應不間斷治療。

            損害肝功能,營養不良,酗酒

            利福平,異煙肼,乙胺丁醇,吡嗪酰胺主要在肝臟代謝,故在服用過程中通常會發生轉氨酶升高,高于正常范圍的上限(ULN)。在剛開始治療的前幾周可能會出現肝功能紊亂,但無需中斷治療,在治療的第三個月會自然恢復到正常范圍。

            使用利福平時,雖然常出現輕度轉氨酶升高,但黃疸或肝炎卻極少見。在同時服用異煙肼和利福平的患者中,堿性磷酸酶升高主要是利福平引起,而轉氨酶升高則可能由異煙肼,利福平,吡嗪酰胺分別引起的,或者是三者聯合作用而引起的。

            肝功能損害的患者在治療時應當慎用,并嚴格進行藥物監護。在這些患者中應當進行仔細的肝功能監測,尤其是出現血清谷丙轉氨酶(SGPT/ALAT)和血清谷草轉氨酶(SGOT/ASAT)時,治療前和治療中每一周或每兩周進行肝功能監測。如果出現肝細胞損害的癥狀應立即停藥。

            膽紅素和/或轉氨酶中度升高不必停止治療;但在對肝功能反復測試之后,應當對膽紅素和/或轉氨酶的變化趨勢并與患者的臨床身體狀況聯系起來做出判斷。

            當患者出現黃疸或轉氨酶超過其正常范圍上限(ULN)的3倍時,建議停止使用異煙肼。為了便于這種臨床情況的治療,應更換復合型藥物的本品,而使用單一成份的利福平,異煙肼,吡嗪酰胺或乙胺丁醇。

            如果肝功能未能恢復正?;蜣D氨酶超過正常范圍上限的5倍,應當停用利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。為了有利于治療,應將固定劑量復合制劑的本品更換為單一成份藥物制劑。

            在使用異煙肼時,對有慢性肝疾病的患者應進行嚴密的監測。異煙肼可以導致嚴重的、甚至是致命的肝炎,這一情況可能在使用其治療后的數月內發生。雖然由于使用異煙肼所導致的肝細胞毒性反應在20歲左右的患者中罕見,但其發生頻率隨著年齡的增長而增加,在50歲以上的患者中發生幾率達到3%。嚴密的肝功能監測會使肝細胞毒性反應的發病率降低。應該監測患者和肝炎發生有關的前兆癥狀,如:疲勞、虛弱、不適、厭食、惡心、嘔吐。一旦這些癥狀出現,或發現肝損害,應立即停止藥物治療。若繼續應用本品治療則可能加重肝損害程度。

            慢性肝疾病患者同慢性酒精中毒和營養不良的患者一樣,在使用本品治療結核時應盡可能的減少本品對肝臟的損害。如果抗結核治療是必需的,那么利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇的劑量應該調整,而本品不適用于此類患者。

            由于服用高劑量的異煙肼能使營養不良或老年患者維生素B6生成不足,故補充維生素B6可能是必要的。

            損害腎功能

            嚴重腎功能不全的患者,異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇消除緩慢,使體內藥物濃度升高,不良反應增加,中度腎功能損害的患者(肌酸酐清除率3060ml/min)應慎用本品。

            痛風

            有痛風病史的患者在應用吡嗪酰胺、乙胺丁醇時應慎用。服用期間定期檢查血尿酸。當患者有痛風性關節炎時應停藥。

            血液病

            當延長治療時程,以及治療有肝功能紊亂的患者時,應該做全血細胞檢查。一旦出現紫癜或血小板減少時應立即停用利福平。吡嗪酰胺可能會影響凝血時間或血管完整性,應告知有咳血癥狀的患者。

            糖尿病

            已有報道,糖尿病患者服用異煙肼,將增加控制糖尿病病情的難度。

            癲癇

            由于異煙肼和乙胺丁醇有神經毒性作用,故在治療有驚厥病史患者時,應嚴密觀察。

            神經病

            有外周或視神經炎的患者應慎用。當患者有酗酒史時,應定期做神經系統方面的檢查。補充維生素B6能延緩或降低異煙肼對患者神經系統的損害,尤其是年老和營養不良的患者。維生素B6的劑量應在執業醫生的指導下用藥。

            避孕

            在應用利福平治療的過程中,應采用另外的非激素法避孕。

            酒精

            在應用本品治療期間,患者應戒酒。

            實驗室檢查

            在治療前和治療過程中應定期做全血細胞計數檢查、肝功能檢查(SGPT/ALAT,SGOT/ASAT)、腎功能檢查和尿酸監測等。在應用乙胺丁醇治療時,建議做視力檢查。

            合并用藥

            利福平是細胞色素P450系統的有效誘導劑,可促進合并用藥的藥物代謝,使血藥濃度降低,藥效減弱。如果有能力監測藥物在肝臟代謝并進行劑量調整,該藥仍可以與利福平合用。

            本品不適合與下列藥物合用:奈韋拉平、辛伐他汀、口服避孕藥和利托那韋(當低劑量用藥時,血藥濃度會明顯降低)。

            本品會輕度影響服藥者的駕駛能力和使用機器的能力。乙胺丁醇引起的精神錯亂、定向力障礙、幻覺、眩暈、不適和視覺障礙等不良反應可能影響服藥者駕駛和使用機器的能力。

            孕婦及哺乳期婦女用藥

            禁用于妊娠前3個月的孕婦。

            如果藥品可能對患者有益,應考慮該治療方案。只有當對母親的潛在益處大于對胎兒的潛在風險時,才能使用本品。

            利福平

            在公布的有限的關于妊娠期使用的臨床數據表明,不會增加胎兒致畸的可能性。利福平能透過胎盤。在妊娠期的最后幾周使用利福平能導致母體和新生兒的產后出血。動物研究表明劑量≥150mg/kg時,會出現生殖毒性。

            異煙肼

            據有限數據顯示,本品未出現預期的先天性致畸。能透過胎盤,對幼兒產生神經毒性作用,動物研究表明有生殖毒性。

            吡嗪酰胺

            未見關于吡嗪酰胺的動物生殖毒性研究,妊娠婦女服用吡嗪酰胺是否對胎兒有損害,尚未證實。

            乙胺丁醇

            能透過胎盤,并可能導致胎兒的血藥濃度為母體的30%。有限的臨床數據表明不會增加人體內胎兒致畸的可能性,動物研究表明有潛在致畸危險。

            推薦在妊娠期的最后一個月,母體及分娩后新生兒口服維生素K,因利福平可導致母體及新生兒出血。

            由于異煙肼對幼兒可能產生神經毒性作用,妊娠期間需要補充維生素B6。

            利福平,異煙肼,吡嗪酰胺和乙胺丁醇能進入乳汁,但尚未觀察到對哺乳嬰兒的不良反應。但鑒于異煙肼和乙胺丁醇在理論上會有神經毒性作用,服藥期間建議不要進行哺乳。

            兒童用藥

            本品不宜用于兒童。

            老年用藥

            老年人往往伴有生理性腎功能減退,故應按腎功能調整用量?;蜃襻t囑。

            藥物相互作用

            其它藥物對本品的影響

            抗酸藥能降低利福平、異煙肼、乙胺丁醇的生物利用度。為避免此種情況的發生,本品應當在服用抗酸藥前至少1小時服用。皮質激素能夠通過促進異煙肼的代謝和/或增加腎清除率降低其血藥濃度。

            本品對其它藥物的影響

            利福平有很強的細胞色素P450系統(CYP450)的誘導作用,細胞色素P450系統主要由CYP3A和CYP2C兩個亞族構成,占細胞色素P450系統同工酶的80%。聯合用藥時,利福平能加速聯合應用藥物的代謝,這些同時服用的藥物部分或全部通過這兩種同工酶代謝。而且利福平還能誘導尿苷-5'-二磷酸-葡萄糖醛酸苷轉移酶(它是藥物代謝的另一種酶),這將導致同時應用的其它藥物的血藥濃度低于治療劑量的血藥濃度,使副作用增加或降低療效。異煙肼能抑制這些藥物的代謝導致其血藥濃度增高。

            而且,利福平和異煙肼可以影響一些藥物產生拮抗作用,如:苯妥英、華法林和茶堿。其凈效應不可預測并且可能隨時間變化。

            主要通過肝臟代謝消除的藥物,如果能夠監測其血藥濃度或不良反應,并且能夠適當調整其給藥劑量,仍可以和本品合用。服用本品期間及在停止治療2~3周后應該定期檢查。

            利福平的作用在酶誘導下,十天內達到峰值,并于停藥的兩周以后逐漸降低,在使用本品的過程中如果增加了其他藥物使用劑量,停用時需要考慮這些因素。

            如果要考慮本品對配伍用藥物濃度是否有影響,可參考如下:

            利福平的相互作用

            嚴禁本品與下列藥品同時使用:伏立康唑和蛋白酶抑制劑,但利托那韋在劑量充足或600mg每日兩次劑量時除外。

            本品不宜與下列藥品同時使用:奈韋拉平,辛伐他汀,口服避孕藥和利托那韋(當低劑量用藥時,血藥濃度會明顯降低)。

            本品與下列藥品同時使用時,需要對一些特定參數進行監測或者進行臨床監測,如:鈣離子拮抗劑,Ia型抗心律失常藥(奎尼丁、達舒平),口服抗凝血藥,吡咯抗真菌藥(伏立康唑除外),丁螺環酮,卡維地洛(由于其在心肌能不全和對該癥狀時的低治療窗) ,免疫抑制劑(如環孢素,他克莫司,西羅莫司),氯氮平,皮質類固醇,孕三烯酮,雌激素和結合孕激素替代治療,氟哌啶醇,甲狀腺激素,美沙酮,嗎啡,依法韋侖,普羅帕酮,特比萘芬,硫加賓,齊多夫定,唑吡坦,扎來普隆,卡馬西平,苯妥英,茶堿,地西泮,洋地黃,氨苯砜,阿托伐醌,瑞格列奈和磺酰脲類口服糖尿病藥,β受體拮抗劑(如經肝代謝的美托洛爾,普萘洛爾),氯霉素,克拉霉素,泰利霉素,三環抗抑郁藥,對氨基水楊酸,西米替丁,美西律,奈韋拉平,氟伐地汀,羅非考昔,咪達普利,托普西龍。

            異煙肼的相互作用

            本品與下列藥品同時使用時,需要對一些特定參數進行監測或者進行臨床監測,如:麻醉劑,糖皮質激素,酮康唑,苯妥英,吡嗪酰胺,司他夫定,卡馬西平,地西泮,乙琥胺,茶堿。

            吡嗪酰胺的相互作用

            本品與下列藥品同時使用時,需要對一些特定參數進行監測或者進行臨床監測,如:丙磺舒,苯磺唑酮。

            利福平能夠降低口服避孕藥的作用,使用本品治療的病人應使用非激素途徑避孕。同時使用抗生素可能使口服傷寒疫苗失活。

            應避免食用富含酪氨酸和組氨酸的食物。異煙肼可能會抑制單胺氧化酶和雙胺氧化酶。食用含酪氨酸(如奶酪,紅酒)或者含組氨酸(如金槍魚)的食物可能會引起頭疼,心悸,潮紅等癥狀。

            在膽囊放射檢查中,利福平可能會延遲膽汁的分泌。

            在使用利福平期間,不能使用微生物方法來測定葉酸和氰鈷酸(維生素B12)的血藥濃度,因為利福平會和膽紅素和BSP競爭。為了避免假陽性反應,在服用利福平前的早晨應該進行BSP測試。

            藥物過量

            利福平

            中毒:嬰幼兒(1~4歲)口服100mg/kg利福平出現典型性的皮膚癥狀;成年人服用15 g重度中毒,服用12g中度中毒,服用60g可產生極其嚴重的中毒。

            癥狀:胃腸道不適、嘔吐、盜汗、呼吸困難、癲癇、腎衰、肝功不全、意識錯亂、全身瘙癢、皮膚和尿液呈橘紅色、面部水腫、肺腫脹。

            處理:洗胃,洗胃后給予活性炭,以吸收胃腸道內殘余的利福平;對癥治療;腎衰時需要透析。

            異煙肼

            中毒:酒精可誘發毒性反應。嬰幼兒的致死劑量是80~150mg/kg;15歲少年服用5 g致命性中毒;8歲兒童服用900mg中度中毒;3歲兒童服用2~3 g嚴重中毒;15歲少年服用3g,成年人服用5~7.5g可產生極其嚴重的中毒。

            癥狀:典型癥狀是癲癇和代謝性酸中毒、尿酮、高血糖;眼眶肌陣攣、頭暈、耳鳴、震顫、反射亢進、意識錯亂、幻覺;呼吸抑制、窒息;心動過速、心率失常、高血壓;惡心嘔吐、發熱、橫紋肌溶解、彌散性血管內凝血、高血糖、高血鉀、肝臟受損。異煙肼的劑量超過10mg/kg可影響外周神經系統,損害病人的駕駛或操作機械的能力。

            處理:無癲癇發作史的患者洗胃,洗胃后給予活性炭吸附殘余的異煙肼。收集到的血樣應立即做血氣,離子,血尿素氮,血糖的含量測定。出現癲癇發作和代謝性酸中毒時,每克的異煙肼給予維生素B61克;癲癇發作和異煙肼給藥劑量不確定時,用5克的維生素B6靜脈注射;無癲癇癥狀,預防給予維生素B6 23克,靜脈注射。為減輕血管刺激,維生素B6用前稀釋,并且藥物用輸液泵或注射泵在30min內注入體內,必要時重復給予維生素B6。安定可增強維生素B6的作用,可單獨使用高劑量的安定治療癲癇發作。嚴重病例有呼吸抑制,及時搶救;糾正代謝性酸中毒和離子紊亂;利尿,嚴重中毒時進行血液透析;對癥治療。

            吡嗪酰胺

            肝功能異常、高尿酸血癥。

            乙胺丁醇

            食欲不振、胃腸道紊亂、發熱、頭痛、頭暈、意識錯亂、幻覺。

            藥理毒理

            藥理作用:

            利福平是利福霉素類的殺菌劑;異煙肼,吡嗪酰胺和乙胺丁醇是抗結核殺菌劑。

            作用機制

            利福平:體內外試驗證明,本品對結核分枝桿菌和其它非典型結核分枝桿菌均有明顯的殺菌作用;對微生物體的細胞內外均有殺菌作用;本品抑制敏感菌株的DNA依賴性RNA多聚酶,但不影響宿主細胞的酶系統。

            異煙肼:對快速繁殖的結核分枝桿菌有很強的殺菌作用,其作用機制可能主要是抑制分枝菌酸的合成,分枝菌酸是分枝桿菌細胞壁的重要組成部分。

            吡嗪酰胺:其確切的作用機制不很清楚,體內外的研究證明吡嗪酰胺僅在微酸性(PH 5.5)的條件下具有抑菌和殺菌作用。

            乙胺丁醇:作用機理尚未完全闡明,本品可滲入分枝桿菌體內干擾RNA的合成,從而抑制細菌增殖,本品只對生長繁殖期的分枝桿菌有效。

            微生物敏感性

            在體外利福平濃度為0.005~0.2μg/ml 時,抑制分枝桿菌的生長;體外試驗表明,本品能增強鏈霉素和異煙肼的活性,但對乙胺丁醇的活性無影響。

            異煙肼對“靜止期”細菌有抑菌作用,“快速增殖期”細菌有殺菌作用;抗結核的最低濃度為0.025~0.05μg/ml。

            吡嗪酰胺的MIC是12.5~20μg/ml。

            乙胺丁醇各種劑型的MIC是0.5~2μg/ml。乙胺丁醇的抗菌作用可延遲24 小時,其抑菌作用強度可能由于藥物接觸時間有關,而不是增加藥物濃度。

            毒理研究:

            利福平

            雌性小鼠服用大劑量(臨床最大劑量的2~10倍)利福平1年,可觀察到小鼠肝臟癌細胞顯著增多,其它種系的小鼠和大鼠的研究中沒有發現致癌性。

            研究表明,本品對細菌、小鼠體內無致突變性;用本品進行血細胞培養發現染色體增高;有研究報道,本品對家兔、小鼠、大鼠、豚鼠、體外淋巴細胞和人有免疫抑制作用。

            妊娠期大鼠、小鼠和家兔每日劑量超過150mg/kg,可發生非特異性的胚胎毒;相同劑量可增加大鼠和小鼠的脊柱分裂和唇裂現象。

            異煙肼

            本品有較弱的遺傳毒性,在形成毒性代謝物肼苯噠嗪和乙酰肼苯噠嗪的過程中產生前誘變劑;服用本品后患者淋巴細胞沒有發現染色體的變化,但在聯合用藥時,染色體出現變化的頻率增加。本品是否能誘發動物畸形尚有爭議,但有研究證明本品具有胚胎毒作用,沒有報道其在生殖方面的作用。少數資料顯示小鼠以多種方式用藥后可引起有肺癌,但有證據表明人體抗結核的治療劑量和預防劑量無致癌性。

            吡嗪酰胺

            本品對大鼠和雄性小鼠無致癌作用,在Ames細菌試驗中,本品無誘變作用,但可誘發人淋巴細胞染色體畸變。

            乙胺丁醇

            本品是否有遺傳毒性尚有爭議(人淋巴細胞培養試驗結果陰性,大鼠細胞核試驗結果陽性)。小鼠同時服用本品和亞硝酸鈉,淋巴瘤和肺癌的發生率提高,而單用本品對癌癥發生率無影響。

            在小鼠的生殖毒性研究中,服用高劑量本品后動物可出現兔唇、腦畸形和脊柱畸形;大鼠和家兔服用高劑量的本品后,在其后代中偶爾會發生頸椎畸形、獨眼、短肢缺陷、唇裂和兔唇現象。

            藥代動力學

            利福平

            利福平空腹吸收好,進食后服藥可使藥物吸收速度和程度降低。2h 血漿藥物濃度達到峰值,吸收后廣泛分布于全身;除腦膜炎時,腦脊液中藥物濃度較低。本品的表觀分布容積大約是55L,蛋白結合率高達80%。本品去乙?;磻?,成為活性代謝物去乙酰利福平。本品及其代謝物主要經膽汁排泄,且本品有腸肝循環。大約有10% 的原型藥物經尿排出。

            本品的血漿消除半衰期為3~5h,多次給藥后半衰期縮短,為2~3h。由于自身的肝藥酶誘導作用,利福平服藥6~10天后消除率有所增加。大劑量服用本品,由于膽道的排泄達到飽和,排泄可能延緩。

            異煙肼

            口服吸收快,進食后服用本品吸收的速度和程度均有所降低。1~2h后血藥濃度達到峰值。吸收后異煙肼廣泛分布于全身體液和組織中,表觀分布容積約是43 L;蛋白結合率低,僅010%。本品經N-乙酰轉移酶乙?;癁橐阴.悷熾?,然后再生物轉化為異煙酸和單乙酰肼,單乙酰肼有肝毒性。本品乙?;乃俣仁苓z傳因素的影響,慢乙?;叱S懈闻K中N-乙酰轉移酶缺乏,大約50%的白種人和非洲印第安人屬于慢代謝型;絕大多數的愛斯基摩人和日本、中國、越南等亞洲人屬于快代謝型。

            通常本品的半衰期是1~4h,但由于乙?;俣鹊牟煌?,其變化范圍可在0.5~6h。將近75%~95%的異煙肼在24 h 內經腎臟排出,大部分為無活性的代謝物N-乙酰異煙肼和異煙酸。

            吡嗪酰胺

            口服后在胃腸道吸收迅速而完全,進食對吸收無影響。成人1~2h后血藥濃度達到峰值,兒童達峰時間為3h。本品經微粒體脫氨基酶水解為一種活性代謝物--吡嗪酸,接著由黃嘌呤氧化酶羥基化為5-羥化吡嗪酸。本品主要以代謝物的形式經腎臟排出,僅有3%經尿以原型藥的形式排出。血漿半衰期大約是10 h。

            乙胺丁醇

            口服吸收良好,生物利用度接近80%,進食不影響其吸收。2~4h血藥濃度達到高峰,廣泛分布于全身組織和體液中(腦脊液除外),但結核性腦膜炎的患者腦脊液中的藥物濃度可達治療值。紅細胞的藥物濃度可為血漿藥物濃度的23倍,蛋白結合率低,僅為20%~30%,表觀分布容積約是20L。本品主要經肝臟代謝,約15%代謝為無活性代謝物。半衰期3~4 h,但腎功能不全的患者半衰期可達8 h。24 h內約有80%(至少50%的原型藥和將近15%無活性代謝物)經腎臟排泄,在糞便中以原型排出約有20%。

            特殊人群用藥

            利福平

            腎功能不全的患者,每日600mg(10mg/kg)可使藥物的消除半衰期延長,導致藥物蓄積。利福平不能經血液透析而消除。

            肝功能不全的患者,血漿藥物濃度增高,消除半衰期延長。

            異煙肼

            慢乙?;x伴有腎功能不全的患者,可能會發生異煙肼的藥物累積。應該監測異煙肼的血藥濃度,必要時,減少劑量。肝功能障礙的患者,異煙肼的消除半衰期延長。

            吡嗪酰胺

            肝硬化患者本品的清除率顯著降低,半衰期延長,吡嗪酸(主要的代謝物)的AUC提高三倍。本品對腎功能不全患者的藥物代謝未見報道,可通過血液透析清除本品。

            乙胺丁醇

            本品在腎功能不全患者體內消除半衰期延長,需要調整劑量。本品不能通過血液透析清除。

            貯藏

            遮光,密封,在干燥處保存。

            包裝

            (1)鋁塑泡罩包裝,6片/板;復合膜包裝,5板/袋;紙盒包裝,1袋/盒。

            (2)鋁塑泡罩包裝,6片/板;復合膜包裝,5板/袋;紙盒包裝,2袋/盒。

            (3)鋁塑泡罩包裝,6片/板;復合膜包裝,5板/袋;紙盒包裝,3袋/盒。

            有效期

            24個月。

            執行標準

            《中國藥典》2015年版  二部

            批準文號

            國藥準字H20051903

            生產企業

            企業名稱:沈陽紅旗制藥有限公司

            生產地址:沈陽市渾南新區新絡街6號      

            郵政編碼:110179

            電話號碼:(024)23786260  23786261     

             傳真號碼:(024)23786263

            網    址:wap.suiyueyl.com

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